Интервю на Калина Андролова с акад. Богдан Петрунов, алерголог, ексдиректор на Националния център по заразни и паразитни болести, академик на БАН.
Акад. Петрунов, появи се една хипотеза за брадикинина, който може да е отговорен за бурята от ефекти при Ковид. Какво представлява брадикининът?
Брадикининът е биологично активно вещество, което се освобождава основно в голяма част от алергичните реакции, но има най-голямо значение при т.нар. наследствен ангиоедем. Това е появата на отоци в хлабавата съединителна тъкан, устни, клепачи, лице, на всички места може да се появи такъв оток. Той е в резултат на това, че при наследствения ангиоедем има липса на един специфичен фактор, на един такъв протеазен инхибитор, който не разрушава брадикинина и той води до активацията на комплемента. Тъй като целият процес при получаването на наследствения ангиоедем е с участието на комплемента. Брадикининът предизвиква разширяване на кръвоносните съдове, увреждане на кръвоносните съдове. И в резултат на това се получава този оток. Когато липсва този протеазен инхибитор, или той намалее, или е дефектно действието му, това води до невъзможността да бъде блокиран брадикинина.
Каква е връзката с коронавируса?
Предполага се, че подобен механизъм с брадикинина съществува и при коронавируса. Тоест, не е само това, което досега знаехме за цитокиновата буря с участието на различни биологично активни вещества, какъвто е интерлевкин-6, гама интерферона, интерлевкин-2 и много други. Сега се предполага, че има много по-голямо значение активирането на брадикинина. Тоест той действа като уврежда кръвоносните съдове и причинява нещо подобно на наследствения ангиоедем, който се наблюдава при алергичните реакции. Това е една нова хипотеза, нов път развитие и изучаване на проблема. Но вероятно ще се появят и още много нови неща. Имайте предвид, че цитокиновата буря се случва не само от имунокомпетентните клетки, за които ние знаем, за Т-лимфоцитите, а тя се реализира и от много други клетки. Те също могат да активират отделяне на много биологично активни вещества, които са цитотоксични, които са вредни. Това е нещо, което много интензивно се изучава сега.
Т-лимфоцитите изглежда се държат по много характерен начин при Ковид.
Няма никакво съмнение, че един от основните фактори за тежките реакции, които се наблюдават при коронавирусната инфекция, това е мощното активиране на Т-лимфоцитите. Какъв е основният патогенетичен механизъм? Наблюдава се рязко намаляване на цитотоксичните лимфоцити. Наблюдава се една лимфопения. Но едновременно с това се наблюдава едно мощно активиране на лимфоцитите. И това е едно много странно явление. Намаляване на техния брой, но с изключително силна функционална активност. Те се активират много силно и водят до тази цитокинова буря. И това, което ние наблюдаваме при болните с ясно изразена клинична картина на коронавирусна инфекция, е намаляване на лимфоцитите и намаляване на еозинофилите. Което е много важно. Това е другата категория клетки с голямо значение. Еозинофилите са много важен защитен механизъм в системата на вродения имунитет. Допуска се, че имат и антивирусно действие. И техният брой също намалява рязко в хода на Ковид.
Ако през първата фаза на инфекцията лимфоцитите са много ниски, може ли да се предположи дали болестта ще бъде с лоша прогноза?
Когато започне да се увеличава броя на лимфоцитите, прогностично вече можем да говорим, че започва оздравителен период. Тоест, че процесът отива към добре. Постепенното увеличаване на броя на лимфоцитите и еозинофилите вече говори за едно по-добро състояние на болния. Тук искам и да ви кажа нещо интересно. В Япония преди по-малко от месец откриха един много специфичен белтък, т.нар. CCL17. Оказа се, че този белтък има много пряко отношение към протичането на коронавирусната инфекция. Даже се разработи и такъв тест за ранна прогноза. И ако нивото на CCL17 е под 100 pg/mL, значи болният го очаква влошаване на състоянието. И тази прогноза е важна. Ако е над 400 pg/mL, може да се счита, че пациентът ще преодолее болестта. Първоначалните опити не даваха обяснение какъв е механизмът, но след това стана много ясно, че този именно белтък CCL17 много мощно стимулира естествените клетки убийци, NK – клетките. Тоест колкото повече NK – клетки имаме, значи сме с по-добър имунен отговор и те ще могат да се справят с вирусната инфекция. А когато тези клетки са малко, състоянието на болния съответно се влошава. Затова този белтък се оказа много полезен и в Япония е разработена цяла такава система за изследване, за първоначален скрининг на болните. И ако болните имат CCL17 под 100 pg/mL веднага трябва да бъдат хоспитализирани. Такива са инструкциите. А ако е висок белтъкът може да се търси домашно лечение.
При нас такова изследване не се прави. Няма такова нещо.
О, не. Това не се познава изобщо. За този белтък, честно казано, знаят няколко души. Защото то трябва да се чете много по тези въпроси.
Оказа се, че този вирус потиска интерфероновия отговор на организма.
Както имунната система се бори да се спасява, така и вирусът се бори да оцелее. И той не е индиферентен. Мутациите на вируса са именно неговият начин да се пригоди към различната имунна система, да преодолее съпротивата на организма. Маркерите, които най-добре отразяват една такава коронавирусна инфекция, това са интерлевкин-6 и гама интерферонът. Гама интерферонът се повишава и той вече има в конкретния случай една вредна, ако мога така да кажа, имуномодулираща роля. Но когато се увеличава интерферон алфа, това е благориятно. Установено е, че има хора, които имат такива гени, които водят до по-ниски нива на интерферон алфа. И затова те са с много по-голям риск за тази инфекция и много по-тежко боледуват. А тези хора, които нямат този генетичен дефект, те имат достатъчно интерферон алфа, който се справя с инфекцията. Вие знаете, че алфа-интерферонът, фагоцитозата, това са едни от най-важните фактори на естествения имунитет.
Установи се, че около 16% от популацията в Европа има такива гени.
Да, точно така. И то дефекти, които могат и още да се разширят. Ние засега знаем за алфа интерферона, но вероятно има и други фактори, които са подвластни на тази генетична особеност, и правят човека много по-лесно уязвим за вирусната инфекция. Както и по отношение на кръвните групи. Вече се доказа, че кръвна група А има по-голям проблем с усвояването на кислорода на ниво алвеоли. И затова уврежданията при хората с тази кръвна група са по-чести. Докато другите групи, особено нулевата, са по-защитени. Тоест вече няма никакво съмнение, че част от хората имат генетични предразположения да боледуват по-леко или по-тежко от коронавирусната инфекция. И ако добавим и това, че около 8-10% от цялата човешка популация е имунологично слаб респондер, тя не реагира на антигенен стимул, тя не е защитена, няма добре действаща имунна система. Това е големият проблем с имунните дефицити, с вродените имунни дефицити, а също и с придобитите имунни дефицити. Разбирате ли, около 10% от човешката популация няма правилен имунен отговор. Така че не можем да разчитаме на нито една ваксина да бъде 100% ефективна. Защото, пак казвам, около 10% въобще не могат да реагират.
АCE2 ли е отговорен за изтърването от контрол на брадикинина?
Да, той е отговорен. Но, знаете ли, сега се установи и един втори рецептор, през който вирусът прониква в клетките. Казва се невропилин 1 (NRP1). Той беше открит съвсем скоро. И се оказа, че той е съвсем равностойно разпространен както и АCE2 из всичките тъкани, и е много податлив на действието на вируса. Вирусът се свързва с него, прониква в организма и причинява цялата тази гама на цитокинова буря. А не само чрез АCE2 рецептора. Аз мисля, че не само тези два рецептора ще останат, вероятно ще бъдат открити и още рецептори, тоест входни врати за вируса към човешкия организъм. Това ще определя и различното поведение на всеки един човек на вируса, съобразно генетичната предиспозиция, която има.
И този брадикинин, казвате, уврежда съдовете, повишава пропускливостта им, изтича течност в белия дроб.
Точно така. Брадикининът повишава техният пермеабилитет, тоест започва да излиза течност от тях. Това е изключително важно, че се нарушава съдовият пермеабилитет. Защото увеличаването на пропускливостта на кръвоносните съдове, увреждането им, разширяването им от брадикинина създава много по-добри възможности за забавяне на кръвния ток и образуването на тромби, което е един от основните проблеми при коронавирусната инфекция. По-лесно се съсирва кръвта и се образуват тромби. Самите алвеоли се изпълват с нещо като гел. И няма капацитет за дишане. Това е много съществен момент и той именно се дължи на брадикинина, който разширява кръвоносните съдове, забавя кръвния ток, увеличава пропускливостта и това води до изливане на течност в околната тъкан и в самите алвеоли. И тогава тази течност се комбинира с останалата част на околната среда и се образува гел, който запълва малките алвеоли. От което естествено се нарушава дишането. И подаването на кислород често не е особено ефективно, тъй като той не достига до алвеолите, където става въздухообмена, в кръвоносните съдове на алвеолната стена. А когато алвеолата е запълнена, тя се превръща в една тапа, през която не може да премине въздухът, кислородът.
След като учените са стигнали до тази хипотеза за брадикинина, някакви инхибитори няма ли за него?
О, има, разбира се. Има моноклонални антитела, които се използват. За блокиране на брадикинина. Но това е много фина работа, трябва много добре да се познава състоянието на пациента, неговата физиология, да се познава въобще механизмът на тези реакции. Такъв инхибитор на брадикинина не може да се разглежда като едно банално, обикновено третиране с някакво лекарство. Това е някакво изкуство, тъй като нарушаването пък на механизма на действие на брадикинина и в обратна посока също е опасно. Той изпълнява редица функции в организма, които ще бъдат повлияни. Така че не е много просто веднага да се пристъпи към конкретно действие. Но очевидно един от пътищата за разрешаване на проблема ще бъде и блокиране на действието на брадикинина. И не само на него, но и на всички други останали биологично активни вещества, какъвто е интерлевкин-6, какъвто е гама интерферона. Аз съм голям оптимист и привърженик за бъдещата роля на моноклоналните антитела. Това е колосално направление в областта на биологията и медицината. Моноклоналните антитела са такива белтъци, които могат много специфично, таргетно да блокират действието на различни други вредни вещества, на явления, на механизми, които ние иначе не може да достигнем по друг начин. Освен чрез едно такова антитяло. Това е бъдещето. Ето при Тръмп за първи път се направи премиера, бяха използвани моноклонални антитела срещу коронавируса, които да го блокират. За първи път, малко рисковано, пробно, но при него проработи, няма съмнение.
Не ползваме лекарствени стратегии, насочени към отделни цитокини. Ползваме широкоспектърна стратегия с Дексаметазон.
Към отделни цитокини не. То и никъде не се прави. Вероятно има, разбира се, някакви нови терапии в света, но те са на ранни етапи на клинични проучвания. Факт е, че FDA в момента дава предимство най-много на проучванията за ваксини и моноклонални антитела във връзка с коронавируса. FDA дава за тях т.нар. ускорена процедура, ускорен канал за внедряване. Само и само да се намери нещо подходящо. А иначе въпросът с кортизона е много деликатен и много сложен. Сега той влиза в огромна част от протоколите, които се използват за лечението на коронавируса. Но кортикостероидите са мощен инхибитор на имунитета. Те потискат имунната система. Заедно с това не бива да забравяме, че са и най-мощните противовъзпалителни средства. Няма по-мощни от тях в момента открити. Така че при една тежко протичаща пневмония успоредно със съответния антибиотик, който не е противовирусен, а е насочен към вторичините бактериални инфекции, които биха се явили, с даването на дексаметазон ние всъщност потискаме възпалителната реакция. При тежки случаи наистина трябва да се включи и кортизон. Но не и в началото, защото потиска имунитета. Когато е тежка инфекцията с високо ниво на CRP, на интелевкин-6, на гама интерферон, тогава имаме пълно основание да даваме кортизонов препарат.
Предложението да се пие витамин Д в тази ковид криза свързано ли е и с брадикинина?
Витамин Д освен че има мощно антиоксидантно действие, води и до намаляване на брадикинина, да. И това е един от механизмите, по които действа ползотворно витамин Д.
При аутопсии са открити отлагания в белия дроб на компоненти на комплемента –атакуващи клетъчната мембрана комплекси. Какво представляват тези комплекси?
Комплементът има различни видове механизми за действие. Но това, което се отлага, са части от комплемента, той има девет съставки. И общото му действие представлява една верига от последователни действия на съставките му. Които са материален субстрат, не са фикция. Този материален субстрат трябва да се натрупа някъде, да се отложи. И това се наблюдава много често. Примерно при алергичните реакции от втори тип, които са свързани с активирания комплемент, се наблюдава такова нещо, отлагания в най-различните органи и тъкани. При Ковид ролята на брадикинина тепърва ще се изяснява, защото това активиране на брадикинина минава през липсата на този C1 протеазен инхибитор, но още не се знае съдбата на този инхибитор. Какво ще стане след това с него. Той остава ли или просто участва в някакъв момент на тази реакция и след това изчезва. Много трудно може да се каже това, ще бъде чиста спекулация. Но фактът е факт, няма съмнение за участието на брадикинина в реакциите при Ковид и възникването на т.нар. брадикининова буря.
Как се отнасяте към лечението с реконвалесцентна плазма?
Положително се отнасям, но за съжаление то не е панацея. И се оказва, че процентът на хората, които са спасени с преливане на плазма, не е много по-голям от тези, които не са спасени, въпреки плазмата. Все пак това представлява един сериозно обоснован научен подход, който се използва повече от 100 години. Всъщност става въпрос за една пасивна имунотерапия. Вкарване пасивно на готови антитела, които директно действат срещу вируса. Но при пасивната терапия тези антитела са нетрайни. Те имат кратък живот и техният период на полуразпад е много бърз. Те не могат дълго да останат в реципиента, така че не може да очакваме чудо. При тежките случаи няма съмнение, че подобна терапия има смисъл. Истината засега е, че няма нито конкретно лекарство срещу вируса, нито ваксина. Хората трябва да подкрепят имунната си система, когато за здрави, а не когато се разболеят да търсят добавки и витамини. Тогава не трябва да пипаме имунната система.
Балансираното хранене не е ли достатъчно?
Пълноценното хранене е много важно, но независимо от него има много фактори на околната среда, които увреждат нашата имунна система като високия радиционен фон, замърсяването на въздуха, некачествената храна, която приемаме, и др. И ние безспорно се нуждаем от допълнителна подкрепа на нашата имунна система. Независимо от начина на живот. Така че аз смятам, че използването на добавки е целесъобразно с профилактична цел. Какво търсим? Търсим стимулиране на интерферона, стимулиране на фагоцитозата, стимулиране на секреторните IgА антитела, това е много важно, стимулиране на сърфактанта, който покрива лигавицата на белия дроб и е първата защитна бариера, стимулиране на т.нар. toll-like рецептори, които залавят различните видове микроорганизми и бактерии. Това са петте елемента на естествения имунитет, които се подкрепят от различните хранителни добавки и имуностимулатори. Това е много важно и в това има безспорна полза. Аз съм дълбоко убеден.